Kreft er kompliserte genetiske sykdommer hvor gener som kontrollerer normal cellevekst er endret. C-MYC er et slikt kreftgen som antas å være endret i så mye som 70% av alle kreftformer. Sammen med to beslektede gener, MYCN og MYCL, danner disse genene en liten familie av kreftgener som koder for proteiner som overordnet styrer de fleste prosessene knyttet til vekst og død i en celle. Mange kreftformer, også hos barn, har utviklet en avhengighet til høy kontinuerlig produksjon av disse MYC genene. Eksempler på krefttilstander hos barn hvor man finner økt produksjon av MYC gener, er undergrupper av medulloblastom og nevroblastom svulster. Kreftformer som er avhengige av høy produksjon av slike kreftgener er assosiert med den dårligste overlevelsen, og derfor er målrettet terapi mot MYC genene ansett som en attraktiv strategi i bekjempelsen av disse verste og mest dødelige kreftformene.
Det overordnede formålet med dette prosjektet er å undersøke nye strategier for å bekjempe aggressive nevroblastomer. Den gruppen av nevroblastomer som vi vil fokusere på, har mange DNA kopier av MYCN genet som gjør at de produserer et høyt nivå av proteinet det koder for. Vi kaller disse tumorene for MYCN-amplifiserte nevroblastomer og til tross for intensiv behandling har pasienter med slike svulster svært dårlig prognose.
Vi ønsker å bekjempe disse tumorene ved å redusere eller hemme mengden av MYCN genproduktet. MYCN proteinet har vært ansett som vanskelig å angripe for det inneholder ingen enzymatisk aktivitet som kan stoppes, og har heller ingen definert proteinstruktur som gjør at tradisjonelle hemmere kan binde og inaktivere funksjonen. Vi ønsker i dette prosjektet å undersøke og utvikle en helt ny måte å hemme MYCN genet. Dette skal gjøres ved å angripe områder som styrer et tidlig trinn i produksjonen av proteinet, ikke selve proteinet. Effekten vil være at cellene produserer mye mindre MYCN, som igjen gjør at cellene dør eller blir mer mottakelige for andre etablerte behandlingsformer. Dette ønsker vi å oppnå gjennom en 5-deling av prosjektet:
1) Forstå regulatoriske strukturer i MYCN genet som ikke tidligere har vært studert.
Disse strukturene vil være terapeutiske mål i angrepsstrategien vi ønsker å benytte.
2) Undersøke effekten av å angripe disse strukturene med helt nye metoder som skal utvikles i dette prosjektet.
3) Bruke en ny metode (Nanopore dRNAseq) for å gjøre en direkte kartlegging av genprodukter fra MYCN som kan gi nye terapeutiske og diagnostiske verktøy.
4) Undersøke potensialet i å angripe en universal prosess (splicing) som viser seg å være helt nødvendig i disse kreftcellene.
5) Til slutt vil vi gjøre studier hvor våre nye strategier kombineres med reduserte doser av etablerte behandlingsmetoder for mer skånsom behandling. I og med at alle MYC genene har samme strukturelle oppbygning i området som styrer produksjonen av genene, vil all kunnskap fra dette prosjektet ha stor overføringsverdi til andre MYC-drevne humane kreftformer.